TITULO CORTO: EDAD Y RECUENTO LEUCOCITARIO COMO FACTORES PRONÓSTICOS EN LEUCEMIA

Para citar este artículo: Ladines-Castro W, Santoyo-Sánchez A, Rozen-Fuller E, OlarteCarrillo I, Martínez-Tovar A, Castellanos-Sinco H, et al. Edad y recuento leucocitario como factores pronósticos en leucemia linfoblástica aguda: cohorte HGMLA07. Duazary. 2016 julio; 13 (2): 142 - 148

RESUMEN

Con el objetivo de establecer la cifra de corte de leucocitos y edad con implicación pronostica en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA), se efectuó un estudio observacional, descriptivo y analítico anidado en la cohorte retrospectiva de pacientes con LLA tratados mediante el protocolo institucional HGMLAL07 durante 2007-2014. Se estudiaron 255 pacientes, el 52.9% (n=135) correspondieron al género femenino y 47.1% (n=120) al género masculino. La media de edad fue de 31 (16-80) años. La supervivencia libre de la enfermedad (SLE) disminuyó en ambos géneros a partir de los 20 años (p=0.001). La media de leucocitos fue 56.1 x 109/L (0.1-850 x 109/L). La SLE disminuyó significativamente a partir de una cifra igual o mayor de 20 x 109/L (p<0.05). Con esto se puede concluir que emplear puntos de corte para leucocitos y edad obtenidos en poblaciones distintas pudiera condicionar una mala clasificación pronostica y un consiguiente tratamiento subóptimo.

Palabras clave: Edad de Inicio; Leucemia-Linfoma Linfoblástica de Células Precursoras; Pronóstico; Recuento de Leucocitos; Supervivencia sin Enfermedad

AGE AND LEUKOCYTE COUNT AS PROGNOSTIC FACTORS ON ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: HGMLAL07 COHORT

ABSTRACT

In order to establish the cutoff with prognostic implications for white blood cell count and age at diagnosis in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL), we conducted an observational, descriptive and analytical study nested in a retrospective cohort of patients with ALL treated by institutional protocol HGMLAL07 during 2007-2014. We study 255 patients, the 52.9% (n=135) were female and 47.1% (n=120) were male. The mean age was 31 (16-80) years-old. The disease-free survival (DFS) decreases in both genders after 20 years-old (p = 0.001). Leukocyte count average was 56.1 x 109/L (0.1-850 x 109/L). DFS decreases significantly from an equal or greater leukocyte count of 20 x 109/L (p<0.05). With this results, we can conclude that use foreign cutoff for age and leukocyte count could determine a bad prognosis stratification and a consequent suboptimal treatment.

Keywords: Age of Onset; Disease-Free Survival; Leukocyte Count; Precursor Cell Lymphoblastic LeukemiaLymphoma; Prognosis

INTRODUCCIÓN

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una neoplasia linfoproliferativa caracterizada por una proliferación descontrolada de precursores linfoides B o T con la consecuente alteración del resto de las líneas hematopoyéticas^1,2. Diversos grupos en el mundo han diseñado combinaciones secuenciales de quimioterapia como tratamiento3, los más novedosos incorporan inhibidores de cinasa de tirosina (Imatinib, Dasatinib, Ponatinib) para portadores de LLA con expresión del cromosoma Philadelphia (Ph+)^4,5, así como terapias basadas en anticuerpos monoclonales, siendo el Rituximab (anti-CD20) el más utilizado⁶, otros anticuerpos como Ofatumumab, Epratuzumab , Alemtuzumab y más reciente Blinatumomab brindan resultados esperanzadores para aquellos refractarios a múltiples líneas de quimioterapia o en recaídas de la enfermedad⁷.

Es justamente de los resultados preliminares y finales de los ensayos clínicos ejecutados para el desarrollo de estos medicamentos que se acaban de mencionar, que surge la observación sobre el impacto de ciertos factores sobre la supervivencia libre de la enfermedad y general, obligando a la revisión de los criterios empleados clásicamente para establecer el tipo de riesgo que poseen los pacientes con LLA^8,9.

La clasificación de riesgo considera marcadores biológicos como lo son la expresión de marcadores de superficie o alteraciones citogenéticas específicas [t(4;11)/ALL1AF4, t (1;19)/PBX-E2A, t(9;22)/BCR-ABL1, t(1;19)/ E2A-PBX] en conjunto con la respuesta temprana al tratamiento o la infiltración al sistema nervioso central10. Esta estrategia de clasificación se adaptó originalmente de los grupos pediátricos, considerándose inicialmente dos grupos; el riesgo habitual y el riesgo alto. A pesar de todos los avances, la edad continúa considerándose uno de los principales factores pronósticos para el riesgo de recaída, seguido de la cuenta de leucocitos al diagnóstico. El protocolo MRC UKALL/ECOG E2993 el cual consideró más de 1,500 pacientes identificó 4 factores independientes que influyeron sobre la supervivencia libre de enfermedad: citogenética, inmunofenotipo, edad y cuenta de leucocitos al diagnóstico, de esta última en específico, 30 x 109/L para el linaje B y de 100 x 109/L para el T son los puntos de corte con implicación pronóstica11. Dicha cifra de leucocitos también se ha validado en otras poblaciones que han utilizado el esquema MRC UKALL/ ECOG E2993¹². Larson et al¹³ consideraron esta cifra de leucocitos para determinar los grupos de riesgo para los protocolos terapéuticos del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) extendiéndolo a la mayoría de sus protocolos. La edad, continua siendo uno de los principales factores pronósticos ya que diversos grupos como el GIMEMA ALL 0288 consideran la edad de corte entre los 30 a 40 años como factor pronóstico¹⁴. En un primer análisis del protocolo institucional HGMLAL07, la cifra de leucocitos de 30 x 109/L no tuvo un impacto determinante sobre la supervivencia, aunque esta si se vio reducida de forma significativa por otros factores como el tipo de riesgo y la expresión del oncogén BCR-ABL1¹⁵.

El objetivo principal de este estudio fue establecer la cifra de corte de leucocitos y edad que puedan tener una implicación pronostica en pacientes adultos portadores de leucemia linfoblástica aguda.

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño del estudio

Estudio observacional, descriptivo y analítico anidado en una cohorte retrospectiva obtenida de los registros médicos de pacientes con LLA tratados mediante el protocolo institucional HGMLAL07 entre el periodo 2007-2014 en el Servicio de Hematología del Hospital General de México, y en el Departamento de Hematología del Hospital de Alta Especialidad Bicentenario del ISSSTE (Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado) durante el periodo 2014-2015.

Pacientes

Se estudiaron pacientes mayores de 18 años, portadores de leucemia linfoblástica aguda de novo diagnosticados mediante morfología e inmunofenotipo. La cuenta de leucocitos utilizada para el análisis fue la del momento del diagnóstico.

Análisis estadístico

Se utilizó el software IBM SPSS Statistics versión 22.0 para Windows (Armonk: New York, IBM Corp), para la prueba de contraste de hipótesis se utilizó el test ji-cuadrado, considerándose significativo a un valor de p ≤ 0.05, 95% IC. Para el análisis de supervivencia se utilizó el método de Kaplan-Meier, la significancia se estableció mediante el test log-rank.

Declaración de consideraciones éticas

El acceso y uso de los registros médicos fue apegado a la normativa ética estipulada en la declaración de Helsinki de 1975, así como de las consideraciones emitidas por la Secretaria de Salud, vigentes para el territorio mexicano. El protocolo de cohorte retrospectiva fue revisado y aprobados por el Comité de Ética e Investigación del Hospital General de México, bajo el registro: DI/14/103/03/073.

RESULTADOS

Se estudió un total de 255 pacientes, el 52.9% (n=135) correspondieron al género femenino y el 47.1% (n=120) al género masculino. En cuanto al tipo de riesgo el 37.3% (n = 95) correspondieron a riesgo habitual y el 62.7% (n= 160) a riesgo alto. El 21.2% (n= 54) expresaron el marcador CD20+ al momento del diagnóstico, la infiltración a sistema nervioso central se reportó en un 1.6% (n=4) y la expresión del oncogén BCRABL1 solo se presentó en 1.6% (n=4) de los casos.

Edad y su asociación con la supervivencia: la media de edad fue de 31 años (rango de 16-80 años), acorde a la distribución de edad en su mayoría (n=174, 68.2%) eran menores de 35 años. Los hombres afectados eran más jóvenes con una edad media de 29.4 años (rango 17-66 años), que las mujeres con 34.4 años en promedio (rango 16-80 años). Si existió una diferencia significativa en cuanto a la edad de presentación entre los géneros (p=0.001, 95% IC, 34.42- 29.42). Al realizar una comparación en cuanto a la supervivencia acorde al género tanto en el género masculino como al femenino la supervivencia se modificó a partir de los 20 años de edad. Las diferencias de supervivencia tanto por edad como el contraste de edad y género se describen en la Tabla 1 y 2.

DISCUSIÓN

Actualmente el médico hematólogo dispone de un número cada vez mayor de estudios avanzados de biología molecular para clasificar, elegir o modificar tratamientos y establecer el pronóstico de los pacientes con leucemia^16,17. Sin embargo, dos de los cuatro factores que realmente impactan sobre la supervivencia libre de la enfermedad, la edad y la cifra de leucocitos al momento del diagnóstico, son variables clínicas de fácil detección^14,18. La media de edad obtenida en la población analizada es similar a las reportadas en Latinoamérica, y ligeramente menor a la de estudios anglosajones^19–22. El género a pesar de influir significativamente en la edad al momento de diagnóstico, menor para el género masculino, no fue un factor de impacto para la supervivencia libre de la enfermedad, ensombreciendo el pronóstico tanto para hombres como mujeres con edad igual o mayor a los 20 años.

Respecto al número de leucocitos en sangre periférica al momento del diagnóstico una cifra igual o mayor a 20 x 109/L fue a partir de la cual se impactó de forma significativa sobre la disminución de la supervivencia libre de la enfermedad a uno y cinco años, menor a las cifras típicamente empleadas para estratificar el riesgo por las grandes series de pacientes con leucemia. En Alemania un primer estudio multicéntrico prospectivo que incluyó 368 pacientes en la década de los ochenta estableció como punto de corte pronóstico para leucocitos 30 x 109/L²², cifra reciente empleada y ratificada por el GMALL (German Multicenter Study Group for Adult ALL) que empleo datos de 1,648 pacientes²³. El protocolo MRC UKALL/ECOG E2993 en Reino Unido también utilizó esa cifra de corte, así como el estudio de Wang et al en China empleando el mismo esquema^11,12. Por su parte en Italia, las vertientes de la gran cohorte GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto) obtuvieron una media de 13.6 × 109/L y estratifican a sus pacientes en 3 grupos: cifras de leucocitos menores a 50 x 109/L, 74% de los pacientes se ubican en este rango con riesgo habitual; 12% presentan cifras entre 50 – 100 x 109/L; y un 14% con recuento mayor a 100 x 109/L considerándose de muy alto riesgo^9,14. El MD Anderson Cancer Center, referente mundial del tratamiento de leucemia con el Hyper-CVAD, identificó que cifras de leucocitos superiores a 50 x 109/L otorgaban un pronóstico adverso, similar a los hallazgos de los trabajos con población pediátrica⁸.

Conjuntando las dos variables de mayor impacto en este trabajo, es conveniente recordar la teoría de la inmunosenescencia, la cual sugiere que tanto la función como el número de células hematopoyéticas disminuyen con la edad²⁴, por lo cual a pesar de no encontrar grandes diferencias de edad entre la presente serie y los estudios previamente citados, lo esperado sería encontrar cifras discretamente mayores de leucocitos, sin embargo ocurre lo contrario, por lo cual seguramente existen más factores (clínicas, hematológicas y genéticas) detrás de este hallazgo.

Esto finalmente invita a la reflexión sobre el diseño de los esquemas de tratamiento ya que un porcentaje nada despreciable de pacientes debuta con hiperleucocitosis que, si bien no alcanza los puntos de corte típicos, si sobrepasan los 20 x 109/L, con la consecuente implicación pronostica que obligaría a intensificar el tratamiento y adicionar estrategias de profilaxis a sistema nervioso central.

Utilizar un punto de corte universal para estratificar el riesgo de los pacientes con leucemia es válido cuando los pacientes comparten las características (particularmente genéticas) de la población del estudio referente. De no ser así, se pudieran estar condicionando dosis subóptimas de quimioterapia, con el consiguiente fracaso terapéutico. Con base a los datos mostrados esto parece estar ocurriendo en la población mexicana, y seguramente en toda Latinoamérica, por lo que se recomienda reducir el punto de corte para leucocitos al momento del diagnóstico.

DECLARACIÓN SOBRE CONFLICTOS DE INTERÉS

Los autores manifiestan que durante la ejecución del trabajo o la redacción del manuscrito, no han incidido intereses, recibido valores monetarios, ni presentan relación laboral o de alguna otra especie con empresas privadas, agrupaciones civiles o instituciones financiadoras.

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